Будущий провизор-драгдизайнёр
0,1
рейтинг
31 декабря 2015 в 14:48

Взгляд на Императора недугов. Часть первая tutorial

Praefatio


В современном мире рак является одной из основных причин смерти. По данным ВОЗ в 2012 году от рака умерло 8.2 миллиона людей во всём мире, а количество новых зарегистрированных случаев в этом же году составило примерно 14 миллионов. По количеству смертей рак уступает лишь заболеваниям сердца. Именно поэтому, мне кажется, будет достаточно интересно и полезно попытаться разобраться с данным заболеванием, что мы вместе и попытаемся сделать.


Классификация опухолей


Имеются несколько особенностей, которые свойственны всем (или большинству) опухолевых клеток: атипизм (тканевой, клеточный), органоидность строения (т.е. в клетках можно различить органеллы), прогрессия, относительная автономность и неограниченный рост.

Атипизмов выделяют целых 8 штук, поэтому по ним мы пройдемся довольно коротко:
Атипизм размножения — опухолевые клетки могут делиться вне зависимости от наличия или отсутствия внешней регуляции.
Здесь стоит сказать, что в чашке Петри клетки не будут делиться до бесконечности, так как при достижении определенной плотности на единицу площади, сигналы, поступающие от других клеток будут подавлять деление. Таким образом нормальные клетки регулируют свое деление. У раковых клеток такой способ контроля ослаблен или вообще отсутствует.

Атипизм дифференцировки
Раковые клетки, особенно на поздних стадиях своего развития, очень сильно напоминают бластные, то есть практически зародышевые, клетки без выраженной дифференцировки. Также им может быть свойственен локомоторный фенотип — у них образуются эдакие щупальца, с помощью которых они могут передвигаться.

Метаболический атипизм
Данный атипизм является, скорее всего, самым известным, так как многие слышали, что раковая опухоль переходит на питание глюкозой и не нуждается в кислороде (отрицательный эффект Пастера). Отчасти это происходит потому, что в раковых клетках происходит редукция числа митохондрий, из-за чего становится невозможным процесс окислительного фосфорилирования.

Физико-химический атипизм
Из-за различных анормальных процессов в клетке, будь то разрушение ДНК или слишком активный гликолиз, может изменяться pH (отражая изменение кислотности в клетке), а также температура (в основном в сторону повышения).

Антигенный атипизм
На поверхности клетки всегда расположено большое число различных белков, которые и называют антигенами. При перерождении клетка может терять специфические для нее антигены и синтезировать новые, ей совсем не свойственные.
Самым известным и, пожалуй, смешным является положительный результат теста на беременность у мужчин. Такое может происходить как раз из-за увеличения уровня хорионического гонадотропина (гормона, в норме продуцируемого плацентой во время беременности) у небеременных мужчин (и женщин, конечно, тоже) в крови (а значит, и в моче) при развитии определенных опухолей.

Генетическая нестабильность
Чем дальше идет перерожденная клетка в своем развитии, тем больше накапливается ошибок в ее ДНК, что увеличивает частоту мутаций. Получается практически замкнутый круг.

Деление на классы


В настоящее время опухоли делят на 4 основных класса:
• Доброкачественные новообразования (benign neoplasms)
• Рак in situ (in situ neoplasms)
• Злокачественные опухоли (malignant neoplasms)
• Новообразования с нетипичным характером поведения (neoplasms of uncertain or unknown behavior)

Важно понимать, что практическая любая доброкачественная опухоль с течением времени превращается в злокачественную (широко используются термины «опухоль высокой злокачественности», «опухоль средней злокачественности» и т.д.).

Если делить опухоли только на злокачественные и доброкачественные, то можно выделить несколько пунктов, по которым пойдет сравнение:


Примечание: анаплазия (буквально «обратное развитие») — процесс, в результате которого клетка начинает походить на зародышевую.

Не по каждому пункту можно сравнивать все опухоли, но такое разделение помогает все же в некоторых случаях определить, какой именно тип опухоли перед исследователем или врачом.

Причины возникновения опухолей.


Основной причиной возникновения опухолей (по некоторым данным до 85-90%) являются факторы окружающей среды — канцерогены, которые могут иметь химическую, физическую или биологическую природу. В связи с этим стоит подробнее рассмотреть каждый из классов канцерогенов.

Физические канцерогены

Основными физическими канцерогенами являются ультрафиолетовое и ионизирующее излучение (самыми сильными являются коротковолоновые γ- и рентгеновское излучения). Каким же образом они действуют? Рентгеновское излучение, например, разрывает сахарофосфатные связи, что приводит к нарушению основы структуры ДНК. Часто из-за такого воздействия происходят транслокации (перенос участков одной хромосомы на другие) или просто разрывы ДНК. Конечно же, такие серьезные нарушения приводят к неправильной работе клетки, так как обычно не происходит восстановление структуры ДНК с помощью специальных ферментов. Единственным спасительным путем может быть, как ни странно, запрограммированная смерть клетки – апоптоз.

Химические канцерогены

Химические канцерогены принято делить на прямые и непрямые или генотоксичные и негенотоксичные.

Прямые и непрямые

Различие между ними заключается в том, что прямые (среди них эпоксиды, нафтиламины, лаконы) могут непосредественно образовывать связи с ДНК или другими структурами клетки, изменяя ее нормальную жизнедеятельность, а непрямым (нитрозосоединения, афлатоксины) необходима предварительная «активация» — комплекс изменений, который вещество проходит при своем метаболизме в организме.
Афлатоксин, например, в печени подвергается воздействую Cyt-P450-оксидазы, превращаясь в эпоксидную форму, которая может взаимодействовать с гуаниновыми остатками в цепочке ДНК, что приводит к развитию рака, в основном печени.

Генотоксичные и негенотоксичные

Генотоксичные канцерогены взаимодействуют с клеткой чаще всего через метаболиты, которые ковалентно связываются с клеточными белками и ДНК и образуют аддукты – продукты прямого соединения молекул. Описаны аддукты ДНК с многими ароматическими аминами, N-нитрозосоединенями. Одной из важнейших характеристик является концентрация аддуктов в различных тканях, которая может изменяться со временем.
К негенотоксическим канцерогенам относятся вещества, неспособные образовывать ковалентные связи с ДНК. Такими веществами являются пестициды, гормоны. Канцерогенность данных веществ связана с созданием условий для роста ранее трансформированных клеток.

Немного отойдем от «классики» и поговорим о теории инициаторов и промоторов.
В рамках этой теории можно легко объяснить, почему под воздействием некоторых веществ вдруг образуется опухоль, хотя они не являются канцерогенами. Все дело в том, что они являются промоторами опухолевого роста, то есть заставляют такие клетки быстрее делиться. А опухолевой клетку делают инициаторы — уже упоминавшиеся выше вещества, способные изменять ее нормальную жизнедеятельность.
Промоторы делятся на эндогенные, к которым относятся ростовые факторы, гормоны (для гормон-зависимых опухолей), и экзогенные, например, пероральные контрацептивы.

Завершая этот раздел, стоит, вероятно, рассказать про тест на мутагенность, который носит имя исследователя Брюса Эймса (англ. Ames test). Для проведения эксперимента берут определенные штаммы бактерии Salmonella typhimurium, которые несут мутации в генах, ответственных за синтез гистидина, — поэтому им требуется внесение этой аминоксилоты извне. При добавлении раствора веществ может происходить мутация в поврежденных генах, что позволяет выживать бактериям с такими мутациями уже после того, как гистидин в среде закончится, выжить смогут только те колонии бактерий, которые сами могут синтезировать гистидин.
Потенциальную канцерогенность определяют по количеству таких колоний (чем больше их число, тем выше канцерогенность). Для имитации других условий или проверки веществ, которые проходят стадии метаболизма (т.е. являются потенциальными непрямыми канцерогенами), среду можно легко модифицировать, добавляя, например, вытяжку из печени крыс, в присутствии которой вещества будут метаболизированы.

Биологические канцерогены

Основными биологическими канцерогенами являются вирусы, но свою лепту вносят и бактерии. Но так как первые изучены лучше. Мы пока остановимся только на них.
Ретровирусы — РНК-содержащие вирусы

Пикрелейтед

Среди них доподлинно известен лишь один канцерогенный вирус, вызывающий онкологию у людей — а именно HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus-1), вызывающий Т-клеточный лейкоз взрослого. Вероятной причиной данной онкологии считают повышенную стимуляцию (предположительно через усиленную продукцию интерлейкина 2), вследствие чего получаются ошибки при делении клеток, а значит, образуется опухоль.

ДНК-содержащие вирусы
Они, как правило, не являются мутагенами, тоднако их канцерогенное действие связано с белками, похожими на белки клетки-хозяина. В основном эти белки напоминают факторы роста или другие сигнальные молекулы, которые заставляют клетку активнее делиться, что приводит в развитию опухолей.

Самым интересным, мне кажется, является случай с вирусом Эпштейна-Барр (который все-таки является мутагеном). При попадании его в организм увеличивается вероятность транслокации 8-14 (то есть переноса части восьмой хромосомы на четырнадцатую). Так получается, что в основном переносится ген myc— ген фактора транскрипции. А попадает этот ген под промотор (часть цепочки ДНК, которая стимулирует транскрипцию генов) тяжелых цепей иммуноглобулинов, вставая после гена δ-цепи. В таком случае получается, что происходит постоянная транскрипция с встроившегося гена, в результате чего его количество в клетке сильно возрастает, что приводит к повышению пролиферации (деления), одновременно с накопление мутаций. В конце концов все приводит к развитию опухоли – B-клеточной (то есть связанной с B-лимфоцитами) лимфоме Бёркитта.


На этом мы, пожалуй, закончим первую часть рассказа о новообразованиях.
В комментариях, пожалуйста, не стесняйтесь задавать вопросы, оставлять пожелания.
Благодарю своих за коллег за помощь в подготовке этой публикации.
Напомню, следующая часть будет про дальнейшее развитие раковых клеток, немного о видах рака.
Всех поздравляю с наступающим Новым годом!
@glushak
карма
18,0
рейтинг 0,1
Будущий провизор-драгдизайнёр
Реклама помогает поддерживать и развивать наши сервисы

Подробнее
Реклама

Самое читаемое

Комментарии (28)

  • +5
    Шикарно. Продолжайте, пожалуйста!
  • 0
    Интересно. Жду в следующей части «как обнаружить вовремя и победить»
    • 0
      Спасибо, что обозначили, что Вас интересует.
      Постараюсь осветить это в следующей части.
  • –4
    Пожелание: меньше иностранного языка в тексте и картинках.
    • +6
      А не могли бы Вы поточнее указать, что за иностранные слова я использовал. Если это какие-то термины, то ничего не могу с этим поделать, общепринятая терминология.
      • –4
        Не иностранные слова, а иостранный язык.

        Доброкачественные новообразования (benign neoplasms)

        По-русски вполне понятно, к чему это дублирование?

        Плюс на картинке, «Removal of DNA segment...» и т.д., это же не термины, а часть описания. Оставлять непереведённым неаккуратно. А вообще… вы молодец. Драг-дизайнер, мы на вас смотрим с надеждой.
        • +9
          Конкретно термины на английском были даны для того, чтобы люди, которые знают английский на достаточном уровне, могли затем найти это в английской Википедии.
          Картинку решил оставить без изменений. но Вы правы, впредь буду переводить такие моменты.
          Спасибо!
          • +17
            Не слушайте их, дублировать специализированные термины на английском — хорошо.
            • +2
              И общепринято (в том числе в литературе).
          • +6
            Также поддержу, и добавлю, что наоборот был приятно удивлен таким дублированием. Ни в коем случае не выкидывайте английский язык — по английским терминам намного больше информации можно найти.
          • +2
            И это очень похвально! Указание общепринятых английских/латинских терминов в серьёзных текстах — очень полезная штука для более глубокого исследования темы.
  • +3
    когда вторая часть?
  • 0
    А почему нормальные клетки НЕ делятся неограниченно? Ну там, формируется, к примеру, новая кожа на месте пореза — клетки делятся до момента, пока не образуется их определённый слой, с определённой структурой, а затем делится перестают. Откуда клетка знает, что настал момент прекратить деление? Если можно, «на пальцах», в двух словах. Извините за дилетантский вопрос.
    • 0
      Соседние клетки сигналят, что уже тесно.
    • +1
      Вопрос очень хороший. Как уже написали, существует «контактное торможение», обеспечиваемое через некоторые механизмы, так что клетки знают, когда им становится слишком «тесно», поэтому перестают делиться.
      • 0
        А какие механизмы, нельзя ли поконкретнее? Химические, электрохимические, чисто электрические, ещё какие-то? Слоёв клеток может быть много, сотни, тысячи. Каков механизм сигнализации через эту толщу? И что оценивает формируемую область ткани «в целом»? Типа, 1000 слоёв ещё можно делится, а вот 1125 уже достаточно. Что считает и начинает сигнализировать?
        • +1
          Достоверно известно, что есть фокальные контакты — особые типы взаимодействий между клетками, а в комплексе этих контактов сидят специальные киназы (ферменты), называемые киназы фокальных контактов. При определенных сигналах, которые пока еще не до конца изучены, вполне возможно, что их просто сдавливает и они активируются, эти киназы переносят фосфатные группы так, что происходят процессы, которые ведут к приостановке клеточного цикла, предполагаю, что через ингибирование циклин-зависимых киназ.
          Все не очень просто, а галвное, что еще не до конца открыто.
          Но сообщают, что важна именно распластанность клеток (растяжение цитоскелета своеобразное), а не именно количество окружающих клеток. Нет гарантии, что через год концепция не изменится полностью.
          • 0
            Странно, понимание причин прекращения или наоборот, не прекращения деления, казалось бы, ключевое для понимания причин развития опухолей, но достигнутый уровень знаний по данному вопросу не выглядит исчерпывающим. Это вообще кто-то изучает? Если остановка деления достигается соответствующими ферментами, наверное, достаточно рассмотреть реакцию клеток на эти ферменты, чтобы диагностировать, являются ли клетки опухолевыми. Выяснить правильность версии с ферментами, видимо, также не сложно аналогичным образом. Версия с чисто механическими причинами, каким-то сдавливанием вообще не выглядит убедительно — при таких раскладах, например, тугие повязки препятствовали бы образованию соединительной ткани. Варианты исключительно чисто химические? А как насчёт электрохимии? Ну там натриевые-калиевые каналы и т.п.? Недавно статью видел что на них уже биобатарейки делают для питания вживляемых приборов.
            • 0
              Достаточно достоверно известно, что нарушение в работе этих киназ приводит к развитию раковых заболеваний (саркома Раусса). Остановка деления достигается хорошо если сотней способов, полагаю, их там побольше.
              Я этим не занимаюсь, к сожалению, поэтому ничего больше сказать не смогу. Молекулярная биология слишком сложна, чтобы быть экспертом в каждом вопросе, поэтому, наверное, мне придется спросить людей на своем факультете. Постараюсь отписаться Вам в личку через месяц — раньше там не появлюсь. Вас такой сценарий устроит?
              Да и к тому же, боюсь, что узнавание одних этих механизмов не поможет остановить бесконтрольное деление на поздних стадиях, там клетки мало уже на что реагируют.
              • –1
                Разумеется, устроит, как удобно, так и сделайте. У меня это не профессиональный интерес, чисто из любопытства. В начале 90-х я занимался предпринимательством, в числе прочего рассматривал вариант производства приборов КВЧ-терапии, выпускавшихся в то время в г. Фрязино — серии «Явь». Для них заявлялась «панацейность» действия, типа восстановления общего тонуса организма, и в числе прочего, борьба с раком на ранних стадиях. Именно для борьбы с раком у них был прибор с конкретной длиной волны. Пообщался тогда с заведующей терапевтическим отделением в местной ЦРБ, где приобрели один такой прибор, она была им довольна и сообщила что купила бы ещё. Ещё прочитал монографию о воздействии КВЧ на живые организмы от создателей прибора академика Девяткова и К, из фрязинского «Истока». Там высказывалась версия о механизме поддержания гомеостаза через ультразвуковые КВЧ колебания. Размеры клеток примерно соответствуют резонансным частотам, на которых было выявлено терапевтическое воздействие. Они выявили, что под действием излучения в клетках образуются какие-то структуры, по их предположению, чтобы клетки лучше входили в резонанс. В раковых клетках также образуются какие-то структуры, которые смещают изначальный резонанс. Так что КВЧ-излученеие осуществляет некий «сброс настроек», уводя клетки от ракового резонанса. Отсюда и «панацейность» действия, получается что-то вроде терапии как при средневековом кровопускании :) Их версия о механизме поддержания гомеостаза через ультразвук мне показалась интересной. КВЧ радиоколебания глубже десятых долей миллиметра в организмы не проникают из-за высокого затухания, но могут в поверхностных клетках преобразовываться в ультразвук и далее уже распространяться с меньшим затуханием.
                • –1
                  Было бы здорово увидеть статью с более подробным описанием!
                  • –1
                    Да, мне тоже было бы интересно почитать про современное состояние. Тогдашнюю монографию о воздействии мм волн можно легко найти в интернете, например: book-pdf.org/management/file1134.html С год назад был на оружейной выставке в Жуковском, там был стенд «Истока», показывали в т.ч. и медтехнику. Но аппаратуры для резонансной КВЧ терапии там уже не было, только аппараты для СВЧ прогревания. Спросил у них, как дела с направлением резонансной терапии, сказали, что все ведущие умерли, а направление загнулось. В советское время такую технику выпускали ещё и в Киеве, серия аппаратов называлась «Орион» вроде. У украинцев была немного другая концепция, они облучали точки акупунктуры и находили резонанс по субъективным ощущениям пациентов. Был у них там в 1992 году, по делам, они мне свою лабораторную аппаратуру показывали, для исследований по этой тематике. Не знаю, что у них там сейчас, но вряд ли что-то сохранилось. В «Истоке» я тоже бывал, и не раз, но до медтехники добраться не удалось, у них очень большое и насквозь режимное предприятие :) Видел только дверь в кабинет Девяткова, он у них тогда был главный инженер. Дверь подавила меня своей фундаментальностью :) Сейчас исследования по данной тематике ведутся, но о практических применениях, как о тогдашней серийной советской технике, не слышал. Всё больше какие-то аспирантско-студенческие работы. Интересно было бы выяснить что-то о реальных железяках.
  • 0
    Если у мутировавших клеток метаболизм исключительно глюкозный (которая продукт углеводов), тогда логично предположить что если исключить углеводы из рациона (кето-диета), то это должно привести к смерти всех раковых клеток? Можно ли таким методом лечить рак или делать профилактику?
    • +1
      Подозреваю, организм будет глюкозу из белков делать, все-таки это настолько важная часть энергетического обмена, что просто задавить ее на некоторое время не выйдет от слова совсем.
      Снизите глюкозу в крови до определенного уровня — все, гипогликемия, мозгу перестает хватать основного поставщика энергии, кома и далее. Вот если как-то в опухолевых клетках давить потребление глюкозы, это да.
      • 0
        Глюконеогенез (wiki): «метаболический путь, приводящий к образованию глюкозы из неуглеводных соединений… поддерживает в крови уровень глюкозы, необходимый для работы многих тканей и органов, в первую очередь, нервной ткани и эритроцитов. Он служит важным источником глюкозы в условиях недостаточного количества гликогена, например, после длительного голодания или тяжёлой физической работы[1][2].»
  • 0
    очень позновательно, спасибо. Извините что о личном, это не формат гиктайма, но мой долг-спросить: У дочери обнаружили иммунные клетки к эпштейн-бара после ангины, доктора выдавали диагнозы от забейте до у вас рак. По прошествии 6 лет после событий ребенок чувствует себя прекрасно. Стоит ли как то усиленно проводить мониторинг состояния ребенка? Стоит ли ожидать каких то патологий организма в будущем?
    • 0
      Я не лечащий врач, так что точно ничего сказать не могу.
      Думаю, что там все-таки не иммуные клетки, а иммуноглобулины G, что свидетельствует о перенесенной инфекции. С течением времени его количество будет снижаться, поэтому сейчас его могут вообще не онбаружить.
      Советую вам не паниковать, рака у вашей дочери точно нет. Но если позволят возможности, лучше навестить хорошего иммунолога, чтобы он провел необходимый комплекс анализов и поставил диагноз. Вероятность чего-то плохого крайне низка, но кто его знает, на что может в каждом конкретном случае повлиять заболевание.
      • 0
        основная проблема медицины в рф и не только медицины скрыта в слове «хорошего» :). Все равно спасибо за ответ. Если вам интересно, то упрощенный ответ иммунолога: наблюдается повышенная активность иммунитета, это свидетельствует о каком то вирусе, но картина анализов не подходит ни для чего известного, при этом с одной стороны это плохо-что там непонятно, а с другой хорошо иммунитет все время «в тонусе». К сожалению нет критериев для оценки качества специалиста, может поселковый поставить правильный диагноз, а может именитый к.м.н такого наговорить и налечить, что мало не покажется. Удачи вам в вашей работе!

Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Войдите, пожалуйста.